TTP399: أول علاج على الإطلاق لمرض السكري من النوع 1 باستخدام حبوب منع الحمل؟

قيد التطوير حاليًا من قبل شركة الأدوية vTv Therapeutics ومقرها نورث كارولينا ، يُطلق على هذا الدواء المستقبلي TTP399. هذا لقب في مرحلة التحقيق سيتم استبداله في النهاية باسم علامة تجارية أكثر سرعة.

إذا تم طرحه في السوق ، يقترح vTv أن هذه الحبة اليومية ، التي يتم تناولها جنبًا إلى جنب مع الأنسولين ، قد تعني انخفاض مستويات A1C ، وزيادة وقت الجلوكوز في النطاق (TIR) دون التعرض لخطر زيادة نقص السكر في الدم أو ارتفاع السكر في الدم (ارتفاع أو انخفاض نسبة السكر في الدم بشكل خطير) ، وانخفاض الأنسولين يحتاج ، ولا توجد آثار جانبية تصاحب في كثير من الأحيان الأدوية الإضافية التي تعد بتحسين مستويات السكر في الدم.

حتى الآن ، لا توجد علاجات شفوية مثل هذه لـ T1D. لا يوجد سوى أدوية مماثلة من النوع 2 من داء السكري (T2D) ، وغالبًا ما يستخدمها الأشخاص المصابون بـ T1D "خارج التسمية" (بمعنى غير مصرح به من قبل إدارة الغذاء والدواء).

قال الدكتور جون بوس ، مدير مركز السكري ومعهد العلوم التحريرية والإكلينيكية في جامعة نورث كارولينا (UNC) في كلية الطب في تشابل هيل: "سيكون هذا من صنع التاريخ".

وقال: "الأهم هو أنه أول ما يمكن الموافقة عليه في الولايات المتحدة لمرض السكري من النوع 1 ، ولا يحتوي على نوع كعب أخيل الذي رأيناه غالبًا مع العلاجات الأخرى المستخدمة جنبًا إلى جنب مع الأنسولين".

ما هو TTP399؟

هذا المركب الجزيئي الصغير عبارة عن منشط جلوكوكيناز انتقائي للكبد (GKA) ، مما يعني أنه يستهدف الكبد ويساعد بشكل أساسي على تحسين استشعار واستجابة الجسم الطبيعية للجلوكوز.

من خلال العمل داخل الكبد ، يسمح TTP399 بمعالجة أكثر كفاءة للجلوكوز وتحويله إلى طاقة حتى لا ترتفع نسبة السكر في الدم بشكل كبير كما لو كانت سترتفع. (ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم بعد تناول الطعام ، خاصة بعد تناول الكربوهيدرات).

كانت مركبات GKA مجال اهتمام في تطوير عقاقير مرض السكري منذ التسعينيات ، خاصة بالنسبة لـ T2D ، ولكنها غالبًا ما أدت إلى آثار ضارة على الأشخاص ، وبالتالي لم تكن ناجحة في العلاجات الجديدة كما كان يأمل في السابق.

هذا هو أول من يركز على T1D.

بحث واعد

تفي شركات الأبحاث السريرية بالوعد الذي تقدمه TTP399 لعلاج T1D.

في يونيو 2019 ، نشرت vTv نتائج الجزء الأول من تجربتها ذات الشقين الثانية المسماة تجربة Simplici-T1.

تضمنت هذه الدراسة متعددة المراكز "التعلم والتأكيد" 20 مشاركًا في كل من مضخات الأنسولين و CGMs في المرحلة الأولى ، مما أظهر انخفاضًا إجماليًا في A1C بنسبة 0.6 في المائة بعد 12 أسبوعًا من تناول الدواء ، بالإضافة إلى انخفاض استخدام الأنسولين ، دون أي نقص أو حوادث الحماض الكيتوني السكري (DKA).

أعقب المرحلة الثانية النتائج التي تم إصدارها في أوائل عام 2020 ، بما في ذلك 85 مشاركًا مع T1D باستخدام CGM مع كل من مضخات الأنسولين وعلاج MDI (الحقن اليومي المتعدد) لتوسيع المشاركة في الدراسة.

أظهرت النتائج تحسنًا في A1C يشبه إلى حد كبير المرحلة الأولى ، مع تحليل ثانوي يقضي على احتمال أن يكون الأنسولين الإضافي مسؤولاً عن تحسين A1C. بشكل عام ، كان انخفاض A1C 0.21 في المائة لأولئك الذين تناولوا TTP399.

ويشير بوس ، الذي قاد الدراسة ، إلى أنه من المهم في أي تجربة سريرية للأدوية الإضافية للعلاج بالأنسولين أن تضع في الحسبان عن كثب أي تغييرات في الأنسولين يتم إجراؤها خلال فترة التجربة. لقد حدث ذلك هنا وأسفر عن نفس النتائج الإيجابية ، كما يقول.

لاحظ ثلثا المشاركين في الدراسة انخفاضًا في A1C بالإضافة إلى انخفاض في كمية الأنسولين التي يحتاجونها ، كما يقول - بما في ذلك انخفاض بنسبة 11 بالمائة في كمية الأنسولين التي تم استخدامها لجرعات الطعام.

كان من المثير للإعجاب أيضًا كيف تحسن TIR بحوالي ساعتين كل يوم لأولئك الذين يستخدمون TTP399 خلال الفترة التجريبية.

قال بوز: "هذا يخبرني أنه بالنسبة لبعض المجموعات الفرعية من المرضى ، فإن هذا الدواء يفعل بالضبط ما نريده أن يفعله" ، مضيفًا أنه من غير الواضح حتى الآن ما إذا كان انخفاض حالات النقص نتيجة لانخفاض جرعات الأنسولين.

وقال "لكن مرة أخرى ، نرى أن هذه النتائج ليست صدفة ، لأنها مستمرة في الحدوث في المحاكمات".

حتى الآن ، قامت 12 تجربة إكلينيكية بفحص هذا المركب ، بما في ذلك دراسة استمرت 6 أشهر شهد فيها المشاركون المصابون بالسكري T2D انخفاضات مستمرة وذات مغزى في A1C بالإضافة إلى عدم وجود نقص السكر في الدم أو DKA.

يقول Buse إنه يعتقد أن أحد أكثر جوانب TTP399 تغييرًا للعبة هو أنه لا يقدم أي آثار ضارة تقليدية ، مثل ارتفاع نسبة الكوليسترول أو الغثيان - وهو أمر شائع في الأبحاث السابقة على جزيئات GKA لـ T2D ، وغالبًا ما يُرى مع الأدوية المساعدة المستخدمة جنبًا إلى جنب مع الأنسولين.

قال بوس: "أنا متحمس جدًا لهذا العلاج كعلاج مساعد لمرض السكري من النوع الأول لاستخدامه مع الأنسولين ، ويمكن أن يكون له تأثير كبير ،" خاصة بالنسبة للمرضى الذين يعانون من جرعات الأنسولين الدقيقة.

وحذر من أن "ذبابة في المرهم ، الشيء الوحيد الذي يجعلني أتوقف مؤقتًا في هذه القصة بأكملها ، هو أننا ما زلنا نتحدث عن حفنة من المرضى في الوقت الحالي".

"نحن بالتأكيد بحاجة إلى تجارب أكبر مع عدد أكبر من الأشخاص ، والمزيد من المواقع التي تتجاوز UNC فقط. ثم سنعرف بمزيد من اليقين ما هي الفوائد "، قال.

20 عاما في طور الإعداد

ومن المثير للاهتمام ، أن مفهوم TTP399 ظهر منذ ما يقرب من 20 عامًا - بعد أن تم تأسيس vTv لأول مرة في عام 2000 باسم TransTech Pharma ، باستخدام تقنية خاصة لتطوير مركبات جزيئية صغيرة.

في ذلك الوقت ، كانت شركة الأدوية العملاقة نوفو نورديسك ، إحدى أكبر ثلاث شركات لتصنيع الأنسولين في جميع أنحاء العالم ، مهتمة بجزيء صغير يستهدف GKA في الكبد ولكن ليس البنكرياس.

استخدمت Then-TransTech تقنيتها لاكتشاف هذا الجزيء الصغير بالتحديد وعملت مع Novo لعدة سنوات.

ولكن منذ أكثر من عقد بقليل ، ابتعدت نوفو عن الجزيئات الصغيرة وتخلت عن هذا البحث ؛ يجب أن يحتفظ vTv بمركب TTP399 الذي اكتشفه ، ويواصل البحث نفسه.

قال ستيف هولكومب ، الرئيس التنفيذي لشركة vTv: "لقد انتقلنا من فكرة مع هذا العقار إلى اختباره في النوع 2 ونركز الآن على النوع 1".

بطل من اسبانيا

يقود الطريق في هذا البحث عن TTP399 الدكتورة كارمن فالكارس ، نائب الرئيس التنفيذي لشركة vTv والمدير العلمي الأول ، الذي شارك في هذا الدواء منذ البداية.

مخترعة تحمل اسمها العديد من براءات الاختراع على مر السنين ، عملت Valcarce في Novo Nordisk في الخارج كرئيسة لمشروع GKA قبل مغادرة إسبانيا في عام 2007 للانضمام إلى vTv في الولايات المتحدة ومواصلة بحثها حول هذا المركب المعين.

قالت هولكومب: "إنه أمر لا يصدق أن نرى فكرتها تنمو من الألف إلى الياء ، حيث تأتي عبر البحر من إسبانيا مع زوجها وابنها ليصبحا مواطنين أمريكيين وتصبحان جزءًا من فريقنا في المضي قدمًا". "هي الآن واحدة من الخبراء هنا في الولايات المتحدة من وجهة النظر السريرية والعلمية ، ولديها شغف بهذا الشأن."

بصفتها شركة صغيرة تقع على بعد ساعة تقريبًا إلى الغرب من مثلث أبحاث نورث كارولينا المرموق الذي ترتكز عليه جامعات الأبحاث الكبرى ، فإن vTv لديها حوالي عشرين موظفًا وتركز على TTP399 بالإضافة إلى سبعة أو ثمانية جزيئات صغيرة أخرى في مراحل التجارب السريرية المبكرة إلى المتوسطة.

قال هولكومب: "هذا هو حصاننا الرائد الآن ، وحيث يهتم معظم مستثمرينا". "نعتقد أننا في وضع فريد ، وسنواصل دفعه إلى الأمام."

الحصول على حبوب منع الحمل في السوق

يقول هولكومب إنهم يأملون في الحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء بحلول نهاية عام 2020 لبدء تجربة المرحلة الثالثة مع المزيد من المشاركين والمواقع ، والبدء في إنهاء وضع العلامات على المنتج.

قد يعتمد بعض هذا الجدول الزمني على تأخيرات COVID-19 في القدرة على إجراء تجارب بحثية سريرية ، لا سيما مع سحب الدم وجرعات الأدوية التي تحدث شخصيًا.

مع وضع كل ذلك في الاعتبار ، قد يمر عام أو عامين آخران على الأقل قبل أن تتشكل التجارب السريرية في المراحل المتأخرة لبدء التحرك نحو التسويق التجاري.

يشير هولكومب إلى أن vTv هي شركة تعمل بمرحلة إكلينيكية ، مما يعني أنها ستعمل على الأرجح للعثور على شريك في المستقبل مهتمًا بالحصول على الدواء أو ترخيص بيعه. (هذا ليس نادر الحدوث ويحدث بانتظام في المستحضرات الصيدلانية).

هذا يعني أنه بمجرد أن ينتقل TTP399 من خلال إكمال البحث السريري وتقييم إدارة الغذاء والدواء ، فمن المحتمل أن يتم إطلاقه وبيعه من قبل شركة أدوية أخرى - وربما حتى شركة نوفو المصنعة للأنسولين ، والتي كانت موجودة في البداية.

"لقد تحدثنا مع بعض شركات الأدوية الكبرى التي قالت إنه بمجرد أن يكون لدينا المزيد من البيانات لعرضها ، فقد تكون مهتمة. قال هولكومب إن هؤلاء الناس مهتمون لأنهم يرغبون في أن يكونوا قادرين على رميها في حقيبة الدواء وتقديمها مع كل شيء آخر يبيعونه.

بصفتنا أشخاصًا يعيشون مع T1D لعشرات السنين ، نود أيضًا إلقاء حبة سهلة وفعالة مرة واحدة في اليوم في أكياس الأدوية لدينا أيضًا.